时隔4个月了,杭州医学检测试剂公司——安旭生物向证监会提交的上市注册仍未有结果。从公开信息看,影响其IPO进程的是,1月15日国家药监局的一则医疗器械临床试验真实性问题的公告。

在这则公告中,安旭生物被认定为临床数据造假。而证券时报记者调查后发现,不仅仅在国内临床试验中造假,安旭生物还在海外注册新冠试剂CE认证中涉嫌编造临床数据。

国内没有病例背景下

安旭如何做临床试验？

欧盟公开资料显示,2020年7月,安旭生物提交新冠抗原试剂CE认证申请,2020年8月3日获得CE认证。新冠抗原试剂属于体外诊断试剂。欧洲委员会于1998年10月5日正式通过98/79/EC体外诊断医疗器材指令,所有进入欧盟市场的体外诊断医疗器械都必须符合指令的要求并贴有CE标记,企业申请CE认证时要提交13项技术文件。其中,临床试验报告是能否获得CE认证的关键。

2020年4月后的数月内国内几无新发病例,而境外输入的新冠病例,若非中国籍的感染者不能参与临床试验,因此,新冠试剂及疫苗在国内开展临床试验相当困难,很难收集到满足产品上市要求的病例。那么,安旭生物新冠抗原试剂的临床试验是在哪里进行的呢？

疑将实验室数据

编造为临床试验病例

安旭生物向证券时报记者展示了新冠抗原试剂CE申请材料,主要为三类：一是新冠抗原试剂检验报告,二是新冠抗原试剂临床总结报告,三是与浙江省疾控中心合作开发抗原试剂协议。其中,新冠抗原试剂检验报告为两份,一份来自浙江省药监局医疗器械质量监督检验中心,报告日期是2020年4月15日,结论是新冠抗原产品符合技术要求中性能要求的规定；一份由国家药监局中检院出具,报告日期是2020年9月2日。

按照规定,医疗器械临床试验需在产品检验合格后展开,从检验报告的时间上判断,安旭生物新冠抗原试剂应该在2020年4月15日后进行临床试验。

新冠抗原试剂临床总结报告的报告人为安旭生物。该报告显示,新冠抗原试剂在浙江省疾控中心、美国和西班牙共做了348例临床试验,其中,在浙江省疾控中心做了25例阳性病例试验。

安旭生物研发负责人称,浙江省疾控中心的25例阳性病例是在2020年2月至7月之间做的,“浙江省疾控中心没有新鲜标本,只有留存标本,跟国外做了对比分析,留存的标本在预制培养基里。”

如果此负责人所言属实,这25个“病例”来自于实验室标本,并非来自于临床试验所指的受试者。根据国家药监局器审中心发布的《2019新型冠状病毒抗原/抗体检测试剂注册技术审评要点(试行)》,临床试验的入组人群应为产品的预期适用人群,即新型冠状病毒感染肺炎的疑似病例。显然,安旭生物以实验室标本试验替代临床人体试验不符合医疗器械临床试验规定。

证券时报记者电话采访了浙江省疾控中心相关部门负责人,其称没有为安旭生物做过新冠抗原试剂临床试验,也没出过临床报告。(证券时报记者未能对安旭生物新冠试剂在美国和西班牙的临床试验进行求证。)

同时,部分病例是在取得产品检验报告之前进行的,也不符合《医疗器械临床试验质量管理规范》。因此,安旭生物将不符合规定的25个“病例”列入临床总结报告中,有编造临床数据之嫌。

标本实验可以做到百分之百的阳性检出率,但正常的临床试验中,任何一个试剂都做不到百分之百的阳性检出率,安旭生物以标本实验数据替代临床试验数据,实现了提高整体临床试验阳性检出率、准确率的目的。即使如此,安旭生物新冠抗原试剂准确率也不高,离目前欧盟最低要求仍有差距。据其临床总结报告,敏感性80.2%,特异性100%,准确率89.4%。敏感性代表的是阳性检出率,使用这个试剂能检出80.2%的新冠感染者,漏检率接近20%；特异性代表的是阴性检出率,使用这个试剂接近百分之百不会将阴性者检测成阳性感染者。

显然,如果没有编造的浙江省疾控中心25例临床试验阳性数据,安旭生物新冠抗原试剂阳性检出率、准确率或更低。即使获得认证,超过20%的漏检率,也没有人敢使用,毕竟新冠病毒传染性太强了,漏检一个人意味着放出一个传染源。国家药监局医疗器械技术审评中心发布的《2019新型冠状病毒抗原/抗体检测试剂注册技术审评要点(试行)》规定,抗原试剂将具有90%-95%阳性检出率的病毒水平作为最低检测限。

使用虚假临床试验报告

或被追究刑事责任

国家药监局公告称,安旭生物一个四联检试剂存在真实性问题(人类免疫缺陷病毒抗体/丙型肝炎病毒抗体/乙型肝炎病毒表面抗原/梅毒螺旋体抗体联合检测试剂盒),主要是在浙江大学医学院附属第一医院开展临床试验中,医疗机构留档的电子照片拍摄时间、地点与临床试验实际时间、地点不一致,临床试验数据无法溯源。如果说,安旭生物还可推脱这项国内临床数据造假责任,新冠抗原试剂申请CE时的临床资料问题或难辞其咎。

根据国家药监局《关于药物临床试验数据核查有关问题处理意见的公告》,编造或者无合理解释地修改受试者信息以及试验数据、试验记录、试验药物信息属于数据造假。

药品和医学检测试剂涉及人的生命安全,数据造假是国家严厉打击的行为,临床试验一旦确认编造数据,有可能被追究刑事责任。

《医疗器械临床试验质量管理规范》明确,在中华人民共和国境内开展医疗器械临床试验,应当遵循本规范。也即不管是在中国境内申请医疗器械注册,还是申请CE认证都须按照这个规范进行临床试验,安旭生物为申请CE认证在国内所做的临床试验也须遵循这个规范。

2017年8月14日发布的《最高人民法院、最高人民检察院关于办理药品、医疗器械注册申请材料造假刑事案件适用法律若干问题的解释》,药物非临床研究机构、药物临床试验机构、合同研究组织的工作人员,故意提供虚假的药物非临床研究报告、药物临床试验报告及相关材料的,应当认定为《刑法》第二百二十九条规定的“故意提供虚假证明文件”,判处五年以下有期徒刑或拘役,并处以罚金。医疗器械注册申请中,故意提供、使用虚假的医疗器械临床试验报告及相关材料的,参照适用。

目前,欧盟对新冠试剂的最低要求是,灵敏度≥90%,特异性≥97%,安旭生物编造临床数据后的新冠抗原试剂准确率不过89.4%,难有市场。而按照国家打击临床数据造假的措施,安旭生物还有可能被追究刑事责任,若被追究刑事责任,公司上市之途将面临重大风险。